Mélanie débute sa carrière cinématographique en 1999 dans Un Pont entre deux rives dont les rôles principaux sont confiés à Gérard Depardieu et Carole Bouquet puis 2 ans plus tard elle tourne Ceci est mon corps, de Rodolphe Marconi avec qui elle travaillera de nouveau en 2004.
Elle obtient un 1er vrai grand rôle l'année suivante, en 2002, dans le film de Michel Blanc, Embrassez qui vous voudrez, où elle interprète Carole, la petite amie de Gaspard Ulliel. Elle retrouve ce dernier dans Le Dernier jour de Rodolphe Marconi. Sa notoriété franchit un nouveau palier à partir de 2005.
Cette année-là, elle joue dans des films marquants du cinéma français : De battre, mon coeur s'est arrêté avec Romain Duris, puis dans Indigènes et enfin Je vais bien, ne t'en fais pas où récompensée par un César du meilleur espoir féminin.
En 2008, elle est l'affiche du 1er film de Cédric Angers, Le tueur, aux côtés de Gilbert Melki et Grégoire Colin, et de Paris, le dernier film de Cédric Klapish. En 2011, sort son premier album, En t’attendant. Pour l'enregistrer, elle s’est embarquée pendant près deux ans dans une croisière musicale au long cours, accompagnée de Damien Rice et Joel Shearer.
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