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Dans les bas-fonds de Los Angeles, humains et marionnettes – les puppets – vivent ensemble.Deux détectives, un humain et une marionnette, sont obligés de faire équipe bien malgré eux pour découvrir qui assassine les anciens acteurs du « Happy Time Gang », une émission de marionnettes très populaire.
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Sandra Bullock est l’agent spécial du FBI, Sarah Ashburn, une enquêtrice rigoureuse et méthodique dont la réputation la précède tant pour son excellence que son arrogance démesurée. Melissa McCarthy quant à elle prête ses traits à l’agent de police de Boston, Shannon Mullins, reconnue pour son fort tempérament et son vocabulaire fleuri.
L’une comme l’autre, n’ont jamais eu de partenaire dans le travail… ni vraiment d’amis.
Ainsi, lorsque ces deux représentantes de la loi radicalement opposées sont obligées de faire équipe pour arrêter un baron de la drogue sans pitié, elles se retrouvent à devoir lutter non seulement contre un puissant syndicat du crime, mais aussi et surtout contre l’envie de s’entretuer.