Né en Floride, Norman Reedus vit une enfance marquée par les voyages, à Los Angeles d'abord, où ses parents déménagent alors qu'il est encore jeune, puis après avoir quitté le domicile parental il vit dans différents pays comme l'Espagne, le Japon et l'Angleterre.
A la fois photographe, vidéaste, plasticien mais aussi modèle pour la marque "Prada", il commence à goûter au métier d'acteur en jouant pour le "Tiffany Theatre" sur Sunset Boulevard. Dès lors il commence à se faire une place dans le milieu holywoodien en jouant les seconds rôles de série B comme Mimic en 1997 ou 8 mm en 1999. Souvent abonné aux rôles de personnages à la dérive, il connaît un petit succès grâce au film Les Anges de Boston où il interprète Murphy MacManus.
Rare à l'écran, choisissant ses projets au gré de ses envies, il collabore à nouveau avec Guillermo del Toro dans Blade II (2002), après avoir fait l'affiche de Gossip (2000). C'est le français Manuel Pradal qui donne à cet acteur fragile son premier rôle d'importance dans le film noir Un Crime (2006). Un an plus tard, il intègre le casting 4 étoiles du film de Ridley Scottt American Gangster.
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