Née à New York, Paz de la Huerta est élevée au coeur de la Grande Pomme dans un milieu aisé. Après des études au SoHo Children's acting studio, elle suit les cours de Marcia Haufrecht à l'Actor's Studio. Fan de punk rock, admiratrice inconditionnelle de Greta Garbo, elle s'affirme très vite comme une actrice audacieuse, risque-tout, jouant volontiers de son sex-appeal dans des rôles complexes et forts.
Sa carrière démarre assez tôt, en 1998, avec un rôle dans l'Objet de mon affection suivi, régulièrement par des participations en tant que guest à des séries policières comme "The Practice" et "Law & Order". Souvent cantonnée dans des seconds rôles (L'Oeuvre de Dieu, la part du diable en 1999, Ecarts de conduite en 2001, Le Temps d'un automne en 2002), elle diversifie ses activités en posant comme mannequin pour des marques comme Uniqlo et Wolford.
Son charme vénéneux, atypique, mais surtout son goût pour les rôles marginaux attirent alors l'attention de cinéastes indépendants qui lui proposent des projets risqués, comme Gaspar Noé qui en fait la muse sans tabous de Soudain le vide (2009), film pour lequel elle monte les marches du festival de Cannes. La même année, elle intègre l'univers du cinéaste américain Jim Jarmusch, qui fait d'elle un "vamp" dénudée dans son polar The Limits of control.
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