D'abord auteur-scénariste à la télévision, pour laquelle il écrit notamment des scénarios de l'adaptation de Retour vers le futur en dessin animé, Peyton Reed réalise quelques documentaires autour du cinéma; principalement des "making-of".
C'est ensuite qu'il se destine principalement au cinéma. Dès 2000, il réalise American Girls (Bring It On) avec la star montante Kirsten Dunst. En 2003, il réunit Ewan McGregor et Renée Zellweger pour Bye bye love, comédie qui reprend l'ambiance et les couleurs des années 60. Trois ans plus tard, Reed unit Jennifer Aniston et Vince Vaughn pour une comédie hollywoodienne douce-amère : La Rupture joue d'un postulat dramatique pour mieux démanteler les clichés de la comédie romantique. C'est le premier grand succès commercial du réalisateur.
En 2009, Reed tourne Yes Man, une comédie dans laquelle Jim Carrey fait son grand retour et qui obtient un joli succès.
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