Radha Mitchell est née le 12 Novembre 1973 à Melbourne.
Elle tient ses premiers rôles à la télévision lorsqu'elle est au lycée, notamment dans la série Neighbours et dans Blue Heelers. Elle fait ensuite des études de cinéma et de psychologie. C'est à cette époque qu'elle fait la connaissance d'Emma-Kate Croghan, qui la choisit pour jouer Danni dans sa comédie romantique Love and other catastrophes. Le film sera présenté aux festivals de Cannes et de Sundance. Radha Mitchell sera à nouveau remarquée pour son film suivant, High hart de Lisa Cholodenko, dans lequel elle incarne Syd, la jeune éditrice qui tombe amoureuse de sa voisine, jouée par Ally Sheedy.
Coté cinéma, elle a joué dans Dead heat : pari à haut risque, écrit et réalisé par Mark Malone, avec Kiefer Sutherland et Anthony LaPaglia, Phone game de Joel Schumacher, avec Colin Farrell, et Man on fire de Tony Scott, avec Denzel Washington. On avait pu la voir auparavant dans Neverland de Marc Forster, où elle avait pour partenaires Johnny Depp, Kate Winslet et Dustin Hoffman. Elle y incarnait Mary, l'épouse solitaire de J. M. Barrie. Elle a également tourné sous la direction du réalisateur Marc Forster en 2000 dans Everything put together, dont elle était aussi productrice.
Elle joue depuis aussi bien dans des blockbusters que dans des films indépendants. Elle a été l'interprète de Kick de Linda Heys, Pitch black de David Twohy, avec Vin Diesel, Cowboys and angels de Gregory C. Haynes, Ten tiny love stories de Rodrigo Garcia, Nobody's baby de David Seltzer, avec Gary Oldman et Skeet Ulrich, When strangers appear, écrit et réalisé par Scott Reynolds, avec Josh Lucas. En 2006, elle est à l'affiche du film de Christophe Gans, Silent Hill. On la retrouve en 2008 dans Les Orphelins de Huang Shi.
Côté télévision, elle a partagé avec Hank Azaria et Donald Sutherland la vedette de la minisérie à succès Uprising, réalisée par Jon Avnet. Elle a également réalisé et interprété en 2002 le court métrage Four Reasons.
En 2008, elle est à l'affiche de Solitaire un film d'épouvante sur un crocodile géant mangeur d'hommes aux côtés de Michael Vartan. On la retrouve en 2009 aux côtés de Bruce Willis dans Clones de Jonathan Mostow.
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