C’est en 1997, dans Under the skin de Carine Adler, qu’elle est remarquée au cinéma. Elle apparaît ensuite dans Jesus's son d’Alison Maclean, Dreaming of Joseph Lees de Eric Styles, Pandemonium de Julien Temple et dans Eden de Amos Gitaï.
Interprète du rôle principal du film de Lynne Ramsay, Le voyage de Morvern Callar en 2002, elle a également joué dans la superproduction Minority report de Steven Spielberg, avec Tom Cruise.
Plus récemment, elle a joué dans Code 46 de Michael Winterbottom, Délire d'amour de Roger Michell, River queen de Vincent Ward et Rochester, Le dernier des libertins de Laurence Dunmore, Lassie de Charles Sturridge et Control d'Anton Corbijn, sur la vie du chanteur de Joy Division, Ian Curtis.
En 2008, On la retrouve dans Mister lonely de Harmony Korine et puis, en avril 2009, dans Synecdoche, New York de Charlie Kaufman, face à Philip Seymour Hoffman et Michelle Williams.
Au théâtre, elle a joué dans 2 pièces primées au Royal Court Theatre à Londres, Ashes and Sand et Stargazy Pie and Sauerkraut.
Nommée une 1ère fois à l’Oscar et au Golden Globe 1999 de la meilleure actrice dans un second rôle pour son interprétation de la compagne muette de Sean Penn, dans Accords et désaccords de Woody Allen, Samantha Morton a été nommée à l’Oscar, de la meilleure actrice cette fois, pour In America de Jim Sheridan, en 2002.
Elle tourne également diverses productions télé, dont Cracker, Peak Practice, Band of Gold, Emma, avec Kate Beckinsale, The History of Tom Jones, ou encore l’adaptation télévisée de Jane Eyre. En 2008, on la retrouve dans Synecdoche, New York de Charlie Kaufman.
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