A New-York, Sofia, sexologue qui n'a jamais connu l'orgasme, rencontre Severin, maîtresse dominatrice décidée à l'aider. Pendant ce temps, 2 de ses patients, James et son compagnon Jamie, songent à ouvrir leur sexualité à un 3ème partenaire, Ceth. Tous se croisent au ''Shortbus'', lieu hors-normes où politique, art et sexe se mélangent.
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Hedwig le travesti est la star du rock la plus étonnante et la plus méconnue du monde. Elle sillone les states, multipliant les concerts miteux, dévoilant pourtant un indéniable talent. En même temps, elle poursuit Tommy Gnosis, celui qu'elle a tant aimé et qui, lui, a connu le succés. Avec des chansons à elle, mais sans elle...
