Née à New York le 4 Octobre 1946, dans une famille de neuf enfants. De son vrai nom Susan Tomalin, elle s'initie à la danse durant ses études secondaires au Lycée Edison, puis entre à l'Université Catholique de Washington, où elle suit des cours de mathématiques, de philosophie et de stratégie militaire.
Elle rejoint ensuite la troupe de Garrick Players de Georgetown, où elle fait la connaissance de son premier mari, le comédien Chris Sarandon. Après avoir interprété la jeune fugueuse de Joe, c'est aussi l'Amérique, elle tourne aux côtés d'Anthony Perkins Lovin'Molly de Sidney Lumet et révèle ses dons dans la fantaisie de The rocky horror picture show, classique de l'humour "camp" qui lui vaut une popularité immédiate.
Après ce rôle charnière, Susan Sarandon interprète et co-produit un des derniers films de Henry Fonda, Last of Cowboys, avant de tenir la vedette de La Petite, De l'autre côté de minuit et Le roi des gitans. En 1979, les exploitants américains la nomment "Star de l'année". Elle reçoit en 1981 le Genie Canadien et une citation à l'Oscar pour Atlantic City et fait la même année un triomphal retour à la scène dans A Couple White Chicks Sitting Around Talking, que suivront Extremities et An Evening with Richard Nixon.
Outre Thelma et Louise, Susan Sarandon a remporté un large succès personnel dans Duo à trois de Ron Shelton et La fièvre d'aimer de Luis Mandoki . On a pu la voir aussi dans Une saison blanche et sèche d'Euzhan Palcy, Light Sleeper de Paul Schrader, Le client de Joel Schumacher avec Tommy Lee Jones, Ma meilleure ennemie de Chris Columbus avec Julia Roberts, Ma mère, moi et ma mère de Wayne Wang avec Natalie Portman, Illuminata de John Turturro.
Elle a débuté à la télévision dans la série Owen Marshall et le feuilleton A world apart. Outre les dramatiques The rimers of Eldritch, June moon et The Whirlwind, on a pu la voir dans des téléfilms ou mini-séries comme Who am I this time ? de Jonathan Demme, La dernière des belles d'après Fitzgerald, Mussolini et moi avec Bob Hoskins, Anno Domini, La belle et la bête de Roger Vadim.
Couronnée à l'Oscar et au Screen Actors Guild Award pour son interprétation de Soeur Helen Prejan dans La dernière marche avec Sean Penn, elle a été citée à l'Oscar pour Atlantic City (1980), Thelma et Louise (1991), Lorenzo (1992) et Le client (1994) et a collaboré avec des réalisateurs aussi divers que Billy Wilder, Sidney Lumet, George Roy Hill, Louis Malle, Paul Mazursky, George Miller, Ridley Scott et son compagnon Tim Robbins (réalisateur de La dernière marche et connu pour son rôle dans Les évadés de Franck Darabont). Engagée avec lui à gauche, elle s'illustre en 2007 dans un film sur la guerre en Irak, Dans la vallée d'Elah. En 2008, on la retrouve dans la comédie Mr. Woodcock réalisé par Craig Gillepsie, et dans laquelle elle donne la réplique à Billy Bob Thornton.
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