Theresa Tilly a fait ses débuts cinématographiques de manière spectaculaire dans le rôle de Shelly dans Le Retour des Morts-Vivants de Sam Raimi, un classique influent sorti en 1981. Après avoir travaillé comme humoriste en solo dans sa ville natale de Détroit, elle a jeté son dévolu sur la célèbre troupe de comédie d'improvisation The Second City Chicago. Son travail là-bas lui a valu un rôle dans un pilote de comédie de sketches intitulé YouTV, aux côtés de la légende de la télévision de fin de soirée Steve Allen. Bien que l'émission n'ait pas été retenue, elle a servi de tremplin à la jeune interprète pour s'installer à Los Angeles afin de poursuivre sa carrière d'actrice.
Depuis, Tilly a participé à plus de cent films, émissions télévisées, pièces de théâtre et publicités, notamment : Debutante (1998), aux côtés de Selma Blair et Josh Hartnett ; Back in the Day (2014), écrit et réalisé par l'acteur Michael Rosenbaum ; Appearances, un spécial PBS écrit par l'auteur renommé Elmore Leonard ; Brutal Massacre: A Comedy (2007), en compagnie de la regrettée légende de l'horreur Gunnar Hansen ; et Le Monde fantastique d'Oz (2013), qui l'a réunie avec le réalisateur du Retour des Morts-Vivants, Sam Raimi. Elle a également été la première femme à annoncer les ESPY Awards d'ESPN.