Né dans le quartier d'East Meadow à New York, William Fichtner passe toute son enfance dans "Big Apple" où il obtient, en 1978 un Master en science criminelle. Pourtant, cette qualification en poche, Fichtner bifurque radicalement et décide d'entrer à l'American Academy of Dramatic Arts.
Il débute sa carrière à la télévision dans un soap-opera inédit en France ("As The World turns" en 1987), mais malgré ces débuts timides finit par obtenir quelques petits rôles, notamment dans le biopic de Spike Lee Malcolm X (1992). Avec son physique longiligne et son regard inquiétant, il commence alors à se tailler une belle place en tant que second rôle, enchaînant les performances honorables dans Quiz Show de Robert Redford (1994) et A Fleur de peau de Soderbergh (1995).
Il devient surtout un solide bad guy de thriller, jouant de ses attitudes ambiguës dans Strange Days (1995) ou Heat (1995), s'épanouissant également dans la SF apocalyptique de Michael bay Armageddon (1998). Sa carrière se poursuit ainsi sur un rythme régulier, alternant grosses productions (Pearl harbor en 2001) et productions modestes et réussies (Collision en 2004).
Visage familier des spectateurs, comme bon nombre d'acteurs de soutien côtés d'Hollywood, il marque les esprits lorsqu'il interprète le rôle de l'agent du FBI Alexander Mahone dans les saisons 2, 3 et 4 de la série culte "Prison Break". Récemment, on a pu le découvrir dans The Dark Knigt et Les Rois du patin (2008).
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