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Lazarus, un musicien de blues aigri par un mariage raté, recueille un jour Rae, une jeune femme à la réputation autant sulfureuse que son enfance avec un père incestueux fut infernale. Contre son gré, Lazarus entreprend de la guérir de la drogue et de ses démons. De ce rude face à face naîtra une complicité où chacun pourra y sauver son âme...
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18 ans après les frasques automobiles et musicales qu'il commit avec son frère Jake, Elwood Blues sort de prison. Mais les choses ont bien changé : Jake est mort et l'orchestre est dissout. Alléluia, les affaires reprennent quand Elwood se voit confier la garde du jeune Buster et qu'il rencontre un nouveau partenaire : Mighty Mack McTeer...
