Cette saga nous dépeint la vie de Peter Parker, partagé entre se vie de lycéen lambda et ses aspirations de justicier, tout d'abord à l'échelle de son quartier et plus tard à une échelle planétaire au sein de la prestigieuse équipe des Avengers, chaperonné par Iron-Man, alias Tony Stark...
Après les événements liés à l'affrontement avec Mysterio, l'identité secrète de Spider-Man a été révélée. Il est poursuivi par le gouvernement américain, qui l'accuse du meurtre de Mysterio, et traqué par les médias. Cet événement a également des conséquences terribles sur la vie de sa petite-amie M.J. et de son meilleur ami Ned. Désemparé, Peter Parker demande alors de l'aide au docteur Strange. Ce dernier lance un sort pour que tout le monde oublie que Peter est Spider-Man. Mais les choses ne se passent pas comme prévu, et cette action altère la stabilité de l'espace-temps. Cela ouvre le « multivers », un concept terrifiant dont ils ne savent quasiment rien...
Peter et ses amis passent leurs vacances d’été en Europe. Mais ils n’auront pas vraiment l’occasion de se reposer puisque Peter accepte d’aider Nick Fury pour débusquer les mystérieuses créatures qui sont la cause des catastrophes naturelles qui frappent le continent.
Après ses spectaculaires débuts dans Captain America : Civil War, le jeune Peter Parker découvre peu à peu sa nouvelle identité, celle de Spider-Man, le super-héros lanceur de toile. Galvanisé par son expérience avec les Avengers, Peter rentre chez lui auprès de sa tante May, sous l’œil attentif de son nouveau mentor, Tony Stark. Il s’efforce de reprendre sa vie d’avant, mais au fond de lui, Peter rêve de se prouver qu’il est plus que le sympathique super héros du quartier. L’apparition d’un nouvel ennemi, le Vautour, va mettre en danger tout ce qui compte pour lui...
Quatre ans ont passé depuis les événements de No Way Home. Peter est désormais un adulte vivant complètement seul, ayant volontairement effacé son existence de la vie et de la mémoire de ceux qu'il aime. Il combat le crime dans une New York qui ne connaît plus son nom, se consacrant entièrement à la protection de sa ville — un Spider-Man à temps plein — mais à mesure que les exigences s'intensifient, la pression déclenche une évolution physique surprenante qui menace son existence, tandis qu'une étrange série de crimes donne naissance à l'une des menaces les plus redoutables qu'il ait jamais affrontées.