Elle commence sa formation au Cours Florent puis est remarquée par Patrice Chéreau : en 1981 il la choisit pour être l'une de ses interprètes de Peer Gynt d'Ibsen. Déjà, en 86, elle décroche au cinéma une nomination pour le César du Meilleur Espoir Féminin, pour son interprétation dans La Femme de ma vie de Régis Wargnier.
Puis les rôles se succèdent, aux côtés des comédiennes les plus confirmées, telles Sandrine Bonnaire ou Isabelle Huppert... Mais dans des rôles secondaires. Pourtant sa carrière va prendre un nouvel essor grâce à des prestations qui la confirmeront parmi les plus grandes comédiennes françaises. Il y aura Je suis le seigneur du château (1988, Régis Wargnier) ou encore La Reine Margot (1993, Patrice Chéreau). Sa consécration passe par des seconds rôles, où elle obtient trois Césars : en 91, 93 et 99. Enfin, en 2002, elle obtient un mérité César de la Meilleure Actrice pour Stand-by de Roch Stephanik.
Son film le plus polémique a sans doute été Le Pornographe de Bertrand Bonello en 2001, avec Jean-Pierre Léaud et Jérémie Renier. Ce film a été l'objet d'une demande d'interdiction en raison de son contenu jugé par certains trop pornographique pour une sortie en salle en tout public. Mais Dominique Blanc reste avant tout une comédienne de théâtre, et en 2002 elle renoue avec ses premières amours en incarnant une Phèdre remarquable.
Elle a également joué dans Avec tout mon amour d' Amalia Escriva, La Plage noire de Michel Piccoli, Peau d'ange de Vincent Perez, C'est le bouquet! de Jeanne Labrune, la trilogie de de Lucas Belvaux ( Un couple épatant, Après la vie, Cavale en 2003). En 2005, on la retrouve dans un fil à la patte de Michel Deville puis un an après dans Sauf le respect que je vous dois de Fabienne Godet et Les amitiés maléfiques de Emmanuel Bourdieu. En 2007, elle est au casting du Capitaine Achab de Philippe Ramos puis tourne Par suite d'un arrêt de travail... de Frédéric Andrei avec Charles Berling et Patrick Timsit.
En 2010 on la retrouve au casting du drame historique L'autre Dumas de Safy Nebbou, aux côtés de Gérard Depardieu, Benoît Poelvoorde et Mélanie Thierry.
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