Fred Armisen a débuté comme musicien au sein du groupe post-punk de Chicago Trenchmouth et a joué avecBlue Man Group. Il est passé à la comédie avec le court métrage underground de 1998 Fred Armisen’s Guideto Music and SXSW, dans lequel il tenait le rôle d’un journaliste musical couvrant le South By SouthwestMusic Festival à Austin, au Texas. En 2006, il a été réellement journaliste musical et a écrit un portrait de l’artiste indépendant Cat Power pour le site internet de musique Pitchfork.com. Mélangeant musique et comédie, il a créé le personnage du batteur Jens Hannemann et a sorti une méthode d’apprentissage de la batterie en DVD, “Complicated Drumming Technique”, en 2007.Avec des années d'émission et de sketsh dans Sturday Night Live, Fred Armisen s'est fait connaître en créant et en incarnant le personnage de Fericito. Il a ensuite joué le rôle du candidat présomptif (à l’époque) du partidémocrate aux Présidentielles, le sénateur Barack Obama, aux côtés de sa collègue de “SNL” Amy Poehlerdans le rôle d’Hillary Clinton, au moment des primaires houleuses du parti démocrate. Parmi ses autres personnages figurent Nuci le designer d’intérieur européen, Billy Smith l’Indien humoriste, Nicholas Fehn le comédien politique et Prince, l’animateur souvent silencieux du talk-show musical “The Prince Show”. Fred Armisen a aussi fait des imitations très remarquées de Larry King, de Steve Jobs, le président d’Apple, et du Président iranien Mahmoud Ahmadinejad dans “Iran So Far Away”. Il a figuré sur la Hot List de Rolling Stone et sur la Must List d’Entertainment Weekly.Au cinéma, on a pu le voir dans The rocker de Peter Cattaneo avec Rainn Wilson et dans The promotionde Steve Conrad avec John C. Reilly. Il a tenu de petits rôles dans Tenacious D in the pick of destiny deLiam Lynch, The ex de Jesse Peretz, Eurotrip de Jeff Schaffer et Presentateur vedette : La légende de Ron Burgundy d’Adam McKay.Il a été la guest star de 30 Rock, des séries comiques du câble Human Giant et Tim and Eric AwesomeShow, Great Job !. Il a joué ses personnages dans Late Nigh with Conan O’Brien, au Chicago ComedyFestival et dans des émissions de télévision britanniques. Il a joué aussi dans Reverb sur HBO et dans sapropre série-virgule dans HBO Zone, ainsi que dans le documentaire I Am Trying to Break Your Heart.En 2009, il joue dans la comédie Confessions d'une accroc au shopping de P.J Hogan.
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