Née à Milwaukee, dans le Wisconsin, Heather Graham abandonne très vite ses études pour se consacrer au métier de comédienne. D'abord modèle pour Emmanuel Ungaro, elle tourned ans divers spots publicitaires, puis fait des apparitions dans des séries télévisées et sur les planches dès 1987.
Sa côte monte très vite auprès des producteurs qui lui confient quelques seconds rôles dans des comédies comme Jumeaux (1988) et Je t'aime à te tuer (1990). Son physique de blonde vénitienne, au regard innocent séduit également quelques auteurs chevronnés du cinéma indépendant comme Gus Van Sant, avec qui elle tourne à deux reprises (Drugstore Cowboy en 1989 et Even cowgirls get the blues en 1993) ou David Lynch qui en fait un personnage récurrent de la série "Twin Peaks", allant jusqu'à l'intégrer au film.
Ces succès convaincants lui permettent de s'imposer et d'accéder à quelques beaux films de studio, toujours sous la houlette d'auteurs talentueux comme Paul-Thomas Anderson (Boogie nights en 1997) et les frères Hugues dans l'adaptation du comic book d'Alan Moore, From hell (2002). Egalement à l'aise dans la comédie, on la voit également à l'affiche de blockbuster comme Bowfinger et Austin Powers - L'espion qui m'a tirée.
Depuis le début des années 2000, elle poursuit cette alternance entre cinéma d'auteur et grand public, jouant sans complexe dans le cinéma mystique et violent de Ferrara (Mary en 2005) comme dans la comédie potache Le Gourou et les femmes (200). On la retrouve à nouveau dans une comédie, Very bad trip, où elle tient le rôle d'une prostitué mariée malgré elle à un des témoins après une soirée trop arrosée.
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