C'est au National Youth Theatre qu'elle débute avant d'intégrer la Royal Shakespeare Company en 1967. Elle y interprète plusieurs personnages du répertoire classique, comme Tressida dans Troilus et Cressida et Lady Macbeth dans Macbeth, mis en scène par Trevor Nunn. En 1972, elle rejoint la troupe du grand metteur en scène Peter Brook avec laquelle elle part en tournée dans le monde entier.
La carrière cinématographique d'Helen Mirren commence avec Age of consent (1969) de Michael Powell, où elle donne la réplique à James Mason, mais c'est avec Racket de John Mackenzie qu'elle s'impose vraiment en jouant la maîtresse au caractère bien trempé de Bob Hoskins : la critique voit déjà en elle une star montante.
Elle enchaîne très vite les rôles, inscrivant notamment son nom à l'affiche de Excalibur de John Boorman et Cal de Pat O'Connor, où son interprétation d'une veuve amoureuse d'un homme plus jeune lui vaut un deuxième prix d'interprétation à Cannes en 1984. Elle tourne ensuite Mosquito coast de Peter Weir, Le Cuisinier, Le Voleur, Sa femme , et son amant de Peter Greenaway, Where angels fear to trade de Charles Sturridge et Some mother's son de Terry George, qu'elle a également co-produit.
Helen Mirren décroche une deuxième citation à l'Oscar pour sa prestation dans Gosford Park de Robert Altman, ainsi qu'une citation au Golden Globe pour son rôle dans Calendar girls de Nigel Cole. Elle a récemment donné la réplique à Robert Redford dans L'Enlèvement de Peter Jan Brugge.
Au début des années 90, elle joue l'inspecteur de police Jane Tennison dans la série « Prime Suspect », couronnée à l'Emmy et au BAFTA. En 1999, elle remporte un Emmy et une citation au Golden Globe pour «The Passion of Ayn Rand » où elle tient le rôle-titre.
Pour la télévision américaine, elle tourne Losing Chase , pour lequel elle remporte le Golden Globe de la meilleure actrice en 1996, The Passion of Ayn Rand, Door to Door (citations aux Golden Globe, Emmy et Screen Actors Guild), The Roman Spring of Mrs Stone (citations aux Golden Globe, Emmy et Screen Actors Guild) et plus récemment Elizabeth I, coproduction entre Channel 4 et HBO, saluée par la critique au Royaume-Uni et aux Etats-Unis.
Grande comédienne de théâtre, Helen Mirren se produit dans les années 70 dans Teeth'n'Smiles à la Royal Court et La Mouette au Lyric Theatre.
Elle est saluée par la critique pour ses prestations dans Antoine et Cléopâtre aux côtés de Michael Gambon, Le Miroir à deux faces d'Arthur Miller, Orphée aux enfers, A Month in the Country qui marque ses débuts à Broadway et lui vaut une citation au Tony et The Dance of Death à Broadway aux côtés de Sir Ian McKellen. Elle s'est récemment produite dans Le Deuil sied à Electre au National Theatre.
Elle a été faite Dame de l'Empire Britannique en 2003.
Après sa "royale" prestation de 2006, on la retrouve deux ans après aux côtés de Nicolas Cage dans la séquelle des aventures de Benjamin Gates, intitulée Le Livre des secrets.
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