La première apparition télévisée de Barnes s'est déroulée dans l'épisode « The Man Who Beat Lupo » de Ford Theatre. Elle a fait des apparitions invitées dans de nombreuses séries télévisées, notamment les programmes ABC/Warner Bros. 77 Sunset Strip et Maverick, la série CBS Have Gun - Will Travel, What's My Line, et le drame criminel Richard Diamond, Private Detective. Entre 1960 et 1961, elle a joué en tant que vedette invitée dans l'épisode « 90 Proof Dame » de The Untouchables dans le rôle de l'épouse d'un exportateur français de cognac.
Barnes a incarné Kate Henniger aux côtés de Bing Russell et Arthur Space dans l'épisode « Ghost Town » de 1958 de la série Western ABC/WB Colt .45, mettant en vedette Wayde Preston. En 1959, elle a joué Lola dans la série policière NBC 21 Beacon Street.
Dans les années 1960, Barnes a travaillé pour le producteur Martin Ransohoff et a participé à des épisodes de sa série The Beverly Hillbillies (« Elly Goes to School » et « The Clampett Look »), étant facturée comme vedette invitée spéciale. Barnes a joué l'ex-femme de Peter Falk dans la série CBS de 1965-1966 The Trials of O'Brien et a animé l'émission de discussion de jour ABC Dateline: Hollywood en 1967.
Elle a également été une panéliste fréquente lors des premières années de la version syndiquée de What's My Line?. Le 19 décembre 1972, Barnes est apparue dans The Merv Griffin Show aux côtés de Joan Fontaine, Zsa Zsa Gabor et Dan Martino, fondateur de la Dan Martino School for Men.
Barnes a déménagé à Los Angeles peu après avoir terminé ses études et a signé un contrat avec Columbia Pictures. Elle a ensuite obtenu des rôles dans plus de 20 films. Parmi ses rôles les plus mémorables figure la snob Gloria Upson dans le film Auntie Mame, qui lui a valu une nomination aux Golden Globe Awards pour la meilleure nouvelle actrice. Barnes est devenue la 13ème actrice à jouer Jane quand elle est apparue dans Tarzan, l'homme singe, aux côtés de Denny Miller dans le rôle de Tarzan.
Dans la version originale de 1961 de The Parent Trap de Disney mettant en vedette Hayley Mills, Barnes a joué Vicki Robinson, une femme intéressée qui s'interpose temporairement entre Maureen O'Hara et Brian Keith. Dans le remake de 1998 mettant en vedette Lindsay Lohan, elle a joué Vicki Blake, la mère de l'enfant détestable Meredith Blake (Elaine Hendrix) et sa fiancée. Elle a également participé à The War Wagon, un film western mettant en vedette John Wayne et Kirk Douglas.
Barnes était également écrivaine et chroniqueuse. En 1973, elle a confié au chroniqueur Dick Kleiner qu'elle aimait l'écriture parce que « c'est quelque chose que vous faites vous-même. Avec le jeu d'acteur, si vous remportez un Oscar ou un Emmy, vous devez remercier tout le monde. Si vous écrivez un livre, c'est complètement le vôtre. »
Elle a écrit un livre intitulé Starting from Scratch sur la décoration d'intérieur et plusieurs romans, dont The Deceivers, Who Is Carla Hart?, Pastora et Silverwood. Elle a écrit une critique de livre hebdomadaire pour le Los Angeles Times, et sa chronique « Touching Home » a été publiée par le Chicago Tribune et la New York News Syndicate.
