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C'est l'histoire d'un film qui n'existe pas. Plutôt que de présenter un aperçu édulcoré des coulisses du tournage, Lost in La Mancha aborde de manière inédite la dure réalité de la réalisation d'un film. Témoin de conflits personnels comme de tempêtes mémorables, c'est un document unique sur un film qui périclite. Terry Gilliam est sur le point de réaliser son rêve : il se prépare à tourner L'homme qui tua Don Quichotte, une version très personnelle de l'oeuvre de Cervantès. Mais le tournage a peine commencé, les catastrophes s'enchaînent.
