Lois Smith a tenu son premier rôle au cinéma face à James Dean dans le classique d'Elia Kazan A L'EST D'EDEN. Elle s'est formée auprès de Lee Strasberg à l'Actors Studio et a mené une carrière prolifique au théâtre, à la télévision et au cinéma. Elle a été nommée au Tony Award à deux reprises, pour " Les raisins de la colère " et " Buried Child ", deux créations de la Steppenwolf Theatre Company de Chicago, dont elle fait partie. Elle a tenu la vedette de la mise en scène off-Broadway de " The Trip to Bountiful " de Horton Foote par Harris Yulin, et sa prestation lui a valu le Drama Desk Award, l'Outer Critics Circle Award, l'Obie et le Lucille Lortel Award. Côté télévision, elle a joué aussi bien dans " The United States Steel Hour " avec John Cassavetes et " Naked City " avec George C. Scott que dans " Frasier " et " New York, section criminelle ". Parmi les téléfilms qu'elle a interprétés figurent " Iron Jawed Angels " de Katja von Garnier et " Skylark " de Joseph Sargent. Elle a été nommée au Prix du meilleur second rôle de la National Society of Film Critics pour son interprétation dans CINQ PIECES FACILES de Bob Rafelson, face à Jack Nicholson. Parmi les dizaines d'autres titres qui figurent à sa filmographie, citons aussi NEXT STOP GREENWICH VILLAGE de Paul Mazursky, RECKLESS de James Foley, ÇA PLANE LES FILLES et LIAISON FATALE d'Adrian Lyne, LA VEUVE NOIRE de Bob Rafelson, GREEN CARD de Peter Weir, MIDNIGHT RUN de Martin Brest, BEIGNETS DE TOMATES VERTES de Jon Avnet, CHUTE LIBRE de Joel Schumacher, LA DERNIERE MARCHE de Tim Robbins, LE PATCHWORK DE LA VIE de Jocelyn Moorhouse, TWISTER de Jan de Bont, THE PLEDGE de Sean Penn, MINORITY REPORT de Steven Spielberg. On la retrouvera dans KILLSHOT de John Madden, avec Diane Lane. Elle tourne actuellement A DOG YEAR de George LaVoo, face à James Bridges.
Le 3 janvier 2007 elle est à l'affiche de Hollywoodland de Allen Coulter.
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