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La suite des aventures de l'araignée la plus connue de la planète. Peter Parker / Spiderman semble avoir réussi à concilier son histoire d'amour avec Mary Jane et ses responsabiltés de super-héros. Mais une bactérie extra-terrestre trouve le chemin de son costume et infecte son organisme, entraînant des mutations inattendues, lui conférant de nouveaux pouvoirs mais faisant aussi ressurgir son côté sombre... grisé, Peter en néglige ses proches... la situation devient d'autant moins gérable que L'Homme sable et Vénom souhaitent être de la partie. Spiderman a trois ennemis à affronter, et le pire n'est autre que lui-même.
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Écartelé entre son identité secrète et sa vie d'étudiant, Peter Parker a laissé Mary Jane partir avec un autre, tandis que son ami Harry juge Spider-Man responsable de la mort de son père. C'est alors qu'un nouvel et redoutable ennemi, le docteur Otto Octavius, vient pointer le bout de ses tentacules.
