Little Britain débute en 2001 sous la forme d’une série de sketchs comiques sur Radio Four. Cette émission, quiconnaît vite le succès, est l’une des nombreuses collaborations entre Lucas et son partenaire comique David Walliams.Après la deuxième saison de l’émission radio, Matt Lucas tourne avec Walliams un pilote de Little Britain pour la BBC qui est diffusé en février 2003. C’est un énorme succès. Lucas et Walliams reçoivent plusieurs BAFTA Awards, et sont élus GQ Comedians of the Year. En octobre 2005, ils entament la tournée Little Britain Live, qui devient l’un des spectacles en tournée les plus applaudis de l’histoire de la Grande-Bretagne, avec 252 dates et 800 000 spectateurs.2006-2007 marque le départ du spectacle pour l’Australie, où il est acclamé à Sydney, Melbourne, Canberra, Perth, Newcastle, Adelaide, Brisbane et Wollongong. Un documentaire retrace cette aventure, Little Britain Down Under, premier programme produit par la société de Lucas, Walliams et Geoff Posner, Little Britain Productions.En 2008, les Etats-Unis découvrent Matt Lucas et David Walliams dans Little Britain USA sur HBO. Les deuxhommes gagnent encore en notoriété en lançant www.funnyordie.co.uk, le site frère de celui de Will Ferrell et Adam McKay, funnyordie.com. Le site propose des sketchs de comédiens confirmés ou de jeunes talents et contient le blog de Lucas. Le public américain a vu également Matt Lucas en avril 2009 dans le rôle de Dongalor dans la sitcom médiévaleen six épisodes Krod Mandoon and the Flaming Sword of Fire. Côté cinéma, Matt Lucas a joué Sir Owals dans Guns 1748 de Jake Scott, le cousin Tom dans Shaun of the dead d’Edgar Wright et a prêté sa voix à Astro boy, tout comme Nicolas Cage, Freddie Highmore, Kristen Bell et Donald Sutherland. En 2010, il joue dans le très attendu Alice au pays des merveilles de Tim Burton.
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