Il est né sous le nom de Willet Melbourne MacDowell à Little Washington, New Jersey (actuellement South River, New Jersey).
MacDowell a commencé à apparaître dans des films muets en 1917, alors qu'il était déjà depuis longtemps une vedette du théâtre. Ses partenaires à l'écran comptaient des acteurs comme William S. Hart, Lon Chaney, Charles Ray, Enid Bennett et bien d'autres. Bien qu'il ait vécu jusqu'au début des années 1940, sa carrière cinématographique s'est terminée en 1928 avec la fin du cinéma muet. Il est revenu pour un court métrage parlant en 1932, A Fool About Women, aux côtés d'Andy Clyde et Vernon Dent.
Plusieurs films dans lesquels Melbourne MacDowell a participé ont survécu jusqu'à nos jours et peuvent être trouvés en DVD, notamment deux de ses collaborations avec Lon Chaney, Nomads of the North et Outside the Law.