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Ayant abandonné la super-criminalité et mis de côté ses activités funestes pour se consacrer à la paternité et élever Margo, Édith et Agnès, Gru, et avec lui, le Professeur Néfario et les Minions, doivent se trouver de nouvelles occupations. Alors qu’il commence à peine à s’adapter à sa nouvelle vie tranquille de père de famille, une organisation ultrasecrète, menant une lutte acharnée contre le Mal à l’échelle planétaire, vient frapper à sa porte. Soudain, c’est à Gru, et à sa nouvelle coéquipière Lucy, que revient la responsabilité de résoudre une série de méfaits spectaculaires. Après tout, qui mieux que l’ex plus méchant méchant de tous les temps, pourrait attraper celui qui rivalise pour lui voler la place qu’il occupait encore récemment.
Rejoignant nos héros, on découvre : Floyd, le propriétaire du salon Eagle Postiche Club pour hommes et suspect numéro 1 du crime le plus abject jamais perpétré depuis le départ de Gru à la retraite ; Silas de Lamolefès, le super-espion à la tête de l’Agence Vigilance de Lynx, patron de Lucy, dont le nom de famille est une source inépuisable d’amusement pour les Minions ; Antonio, le si mielleux objet de l’affection naissante de Margo, et Eduardo Perez, le père d’Antonio, propriétaire du restaurant Salsa & Salsa et l’homme qui se cache peut-être derrière le masque d’El Macho, le plus impitoyable et, comme son nom l’indique, méchant macho que la terre ait jamais porté.
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Dans un charmant quartier résidentiel délimité par des clôtures de bois blanc et orné de rosiers fleurissants se dresse une bâtisse noire entourée d’une pelouse en friche. Cette façade sinistre cache un secret : Gru, un méchant vilain, entouré d’une myriade de sous-fifres et armé jusqu’aux dents, qui, à l’insu du voisinage, complote le plus gros casse de tous les temps : voler la lune (Oui, la lune !)
Gru affectionne toutes sortes de sales joujoux. Il possède une multitude de véhicules de combat aérien et terrestre et un arsenal de rayons immobilisants et rétrécissants avec lesquels il anéantit tous ceux qui osent lui barrer la route... jusqu’au jour où il tombe nez à nez avec trois petites orphelines qui voient en lui quelqu’un de tout à fait différent : un papa.
Le plus grand vilain de tous les temps se retrouve confronté à sa plus dure épreuve : trois fillettes prénommées Margo, Edith et Agnes.
Frank, veuf avec 8 enfants, épouse Helen, également veuve, mais à la tête de 10 enfants. Très vite, les 2 tribus ne se supportent pas, et ne sont d'accord que sur un point : il faut que leurs parents divorcent ! Dès lors, les enfants s'en donnent à coeur joie pour faire exploser le couple. Mais peut-être commettent-ils une énorme erreur ?
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Dewey Finn joue de la guitare et voue une passion sans limite au rock. Mais son groupe qui n'apprécie plus ses ''talents'' musicaux, finit par le virer. Fauché, Dewey adopte l'identité de son colocataire, Ned, pour se faire engager comme professeur intérimaire dans une école privée. En plus de l'hostilité de la directrice, il doit faire face à des élèves dubitatifs. Découvrant parmi eux plusieurs musiciens en herbe aux dons prometteurs, Dewey transforme secrètement sa classe en orchestre et la convertit aux joies du rock.