Née dans le New Jersey, Monica Keena est élevée à Brooklyn. Douée pour le chant comme pour la comédie, elle entre à la "La Guardia High School", dans le département d'art dramatique à l'âge de 13 ans. Dès la fin de ses études, elle fait ses premières apparition dans des courts-métrages.
Après avoir fait ses classes à Broadway auprès d'Al Pacino (dans la pièce de Strindberg "Le Père"), elle débute en tant qu'actrice pour des séries et le cinéma dès la fin des années 90. A la télévision, elle fait de nombreuses apparitions en tant que guest star ou personnage récurrent dès 1994 : "New York Police Judiciaire", "Dawson" (pour lequel elle est Abby Morgan, 14 épisodes durant"), "FBI : Portés disparus", "Grey's anatomy" ou la série de Judd Apatow "Undeclared" où elle interprète Rachel Lindquist en 2000.
Au cinéma, elle balade sa silhouette longiligne sur les plateaux depuis 1995. On l'a ainsi vu dans L'Amour à tout prix ou L'Associé du diable. Sur grand écran, elle peine pourtant à sortir du rôle de bimbo à la plastique parfaite, qu'elle soit poursuivie par des psychopathes dans le "cross-over" Freddy contre Jason (2003) ou bien grimée en "cheerleader" dans la comédie Garde rapprochée en 2003.
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