Natalie Talmadge était la fille cadette de la mère de scène originelle, Margaret Talmadge (Peg). Ses deux sœurs, Constance Talmadge (la comédienne) et Norma Talmadge (la tragédienne) travaillaient aussi au cinéma et possédaient leurs propres sociétés de production, financées par le mari de Norma dans les années 1920, Joseph M. Schenck. Natalie a épousé Buster Keaton en 1921. Elle n'a joué qu'un rôle supplémentaire par la suite, celui de "Virginia Canfield" dans Notre hospitalité de Keaton (1923). Elle avait travaillé pour Comique comme script-girl et secrétaire pour Roscoe « Fatty » Arbuckle en 1917, et s'était installée à l'ouest avec la troupe quand Schenck a trouvé de nouveaux locaux pour « Roscoe » en Californie. Elle a passé beaucoup de temps à signer des autographes pour le compte de sa sœur populaire, Constance. Anita Loos, auteure de « Les Hommes préfèrent les blondes », a écrit un livre intitulé « Les Filles Talmadge », qui parle principalement de Constance et Norma ; Loos s'était inspirée de la philosophie de Peg Talmadge (« Obtiens l'argent, puis mets-toi à l'aise ») pour celle de « Lorelei Lee ». Natalie a terminé ses jours après son divorce d'avec Keaton dans une maison à Santa Monica, alcoolique confirmée. À part « Notre hospitalité », elle avait tenu des rôles secondaires dans plusieurs films de sa sœur Norma (considérés aujourd'hui comme perdus).