C'est après avoir été diplômé en droit que Nino Manfredi entre dans une école d'art dramatique. Il finit par intégrer l'école de Vittorio Gassman et commence à se produire au théâtre ou dans des music-halls.
Manfredi débute au cinéma à la fin des années 40 mais il faut attendre 1955 pour Mauro Bolognini le fasse connaître : Les Amoureux est projeté au festival de Cannes. Il tourne beaucoup avec Luigi Comencini ( À cheval sur le tigre, Les Aventures de Pinocchio. En 1971, il réalise son seul et unique film : Miracle à l'italienne. C'est Ettore Scola qui va accentuer l'importance de la place de Nino Manfredi au sein du cinéma italien : citons Nous nous sommes tant aimés et Affreux, sales et méchants.
Manfredi tourne encore dans les années 80 à 2000, notamment sous la direction de Mika Kaurismäki. Il décède en 2004 à Rome, peu de temps après son ami Alberto Sordi.
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