Né à Buenos Aires, Rodrigo de la Serna est un lointain cousin d'Ernesto "Che" Guevara et, comme un étrange symbôle, c'est grâce à ce personnage historique qu'il doit ses débuts au cinéma. Après quelques années à courir les participations dans des séries TV locales, il obtient le rôle d'Alberto Granado, compagnon de route du "Che" dans le film de Walter Salles Carnets de voyage (2004).
Cette performance lui permet d'obtenir divers prix en Argentine, mais aussi aux Etats-Unis où il est sacré aux "Spirit" du cinéma indépendant. Ces débuts réussis sont immédiatement suivis d'un autre rôle marquant, celui du gardien de but Claudio Tamburini, torturé par les militaires argentins dans les années 70, avec le film d'Adrian Caetano Buenos Aires 1977.
Engagé, désireux d'intégrer des projets ambitieux, il fait partie des acteurs hispanophones choisis par Francis Ford Coppola pour intégrer le casting de son film Tetro présenté à la Quinzaine des Réalisateurs de Cannes en 2009.
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