Sabine Azéma fait ses études au lycée Carnot et suit des cours au cours Florent afin d'assouvir sa passion précoce pour la comédie. Elle intègre par la suite le Conservatoire où elle suit les cours d'Antoine Vitez. A sa sortie, en 1974, elle rencontre Jean Anouilh qui lui propose un petit rôle dans La Valse des Toréadors, avec Louis de Funès comme partenaire.
Elle fait ses premiers essais sur grand écran l'année suivante avec Georges Lautner et Claude Vital. Mais le théâtre continue de l'accaparer. Elle obtient son 1er rôle important au cinéma dans le non mémorable On est pas des anges. Le tournant de sa carrière cinématographique s'effectue en 1983, quand Alain Resnais l'engage, alors que cette dernière est peu connue au cinéma, dans La vie est un roman.
Sabine Azéma tourne ensuite avec Bertrand Tavernier dans Un dimanche à la campagne qui lui permet de remporter le César de la meilleure actrice.
En 1986, grâce à Mélo, Sabine Azéma est pour la 2ème fois lauréate du César de la meilleure actrice. Dès lors, elle confirme régulièrement qu'elle est l'une des actrices françaises les plus talentueuses, récoltant 4 autres nominations entre 1990 et 1998.
L'actrice revient au mode comique, celui de ses débuts, sous la houlette de Gérard Oury. Dans Vanille Fraise elle est un agent secret rangé qui reprend du service, puis dans la comédie musicale On connaît la chanson.
Elle travaille, l'année suivante avec 2 autres cinéastes de renom, tout d'abord l'iconoclaste Jean-Pierre Mocky et Etienne Chatillez qui en fait une bourgeoise de province frustrée dans Le bonheur est dans le pré. Sabine Azéma s'est elle-même essayée à la mise en scène en 1992 avec Bonjour Monsieur Doisneau. Puis, en 1997, un film pour Arte, Quand le chat sourit.
Soulignons que l'actrice a eu l'honneur de présenter la cérémonie officielle d'ouverture du Festival de Cannes en 1996. Plus tard, à l'affiche du 4ème film d'Etienne Chatillez, Tanguy, elle donne encore une fois la réplique à Dussolier.
En 2007, on la retrouve à l'affiche de la comédie de Florence Quentin, Olé ! où elle joue aux côtés de Gérard Depardieu et Gad Elmaleh et de Faut que Ca danse ! avec le frère de ce dernier, Arié Elmaleh et Jean-Pierre Marielle. L'année suivante, elle rejoint la Croisette. A l'affiche du long métrage des frères Larrieu, Le voyage aux Pyrénées, le film est sélectionné lors de la 40ème édition de la Quinzaine des réalisateurs.
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