Seymour Cassel débute sous la houlette de John Cassavetes dans Shadows en 1959.
De Faces à Meurtre d'un bookmaker chinois jusqu'à Love streams, Seymour Cassel fait partie de la famille de Cassavetes comme Ben Gazzara ou Peter Falk. parallèlement, il tourne sous la direction de Don Siegel, Elia Kazan ou encore Sam Peckinpah. Après le décès de Cassavetes, Cassel se fait plus rare sur les écrans et il faut attendre les années 90 pour que l'acteur se reconstruise de nouvelles familles.
Avec Steve Buscemi, Cassel tourne Animal Factory puis Lonesome Jim. Avec Wes Anderson, Seymour acquiert la stature du grand-père bonhomme : on le voit donc dans Rushmore, La Famille Tenenbaum ou La vie aquatique. Entretemps, il tourne aussi sous la direction des frères Farrelly dans Deux en un (2003), histoire de démontrer si besoin est son talent comique. On le retrouve en force au cours du mois de mars 2009 pour Little New York, où il partage l'affiche avec Ethan Hawke et Vincent d'Onofrio.
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