Né à Augsbourg, en Allemagne, Sheryl Lee est élevée dans le Colorado, dans la petite ville de Boulder. Elle obtient ainsi son diplôme à l'Université de Fairview et s'essaye à la comédie, obtenant après quelques années de cours d'art dramatique de petits rôles dans un théâtre de Seattle.C'est là-bas qu'elle fait la rencontre de David Lynch, venu pour le casting et le tournage du pilote de sa série Twin Peaks. Le cinéaste voit en cette blonde vénéneuse, la "Kim Novak" qu'il lui faut pour incarner Laura Palmer, personnage ombre dont la disparition plane comme une ombre sur le récit.La série est un succès phénoménal, à tel point que Lynch réalise un "prequel" consacré exclusivement à Laura Palmer, Twin Peaks fire walk with me (1992). Entre temps, elle tourne également en bonne fée dans Sailor & Lula du même Lynch et débute une carrière qui ne la mène jamais plus loin que son rôle de blonde faire-valoir. Elle est ainsi photographe dans Backbeat (1994), femme vampirisée dans le Vampires rock'n'roll de John Carpenter, sans réussir à imposer la subtile naïveté de son jeu.Elle se tourne alors vers la télévision qui lui fournit quelques seconds rôles dans des séries à succès comme "FBI Portés disparus", "Desperate Housewives" (elle est Mary-Alice dans le pilote jamais diffusé), "Les Frères Scott" et "Dr. House". Mais le souvenir sulfureux de l'innocente Laura Palmer est bien loin.
