Elevé dans le Connecticut, Topher Grace commence très jeune a jouer dans des spectacles scolaires, pièces et comédies musicales. Après ses études secondaires, il s'établit à Los Angeles pour y suivre des études supérieures.
Alors qu'il triomphe dans une production scolaire intitulée, "A Funny Thing Happened on the Way to the Forum ", les producteurs de la future série That 70's show lui demande de jouer le rôle d'Eric Forman. Topher décide d'abandonner ses études à 20 ans pour débuter l'aventure 70's Show dès 1998, une aventure qui durera 8 saisons, élue meilleure émission de l'année par Entertainment Weekly et série la plus suivie de Fox Network.
Entre deux vannes et errements amoureux de la série, Topher fait ses premiers pas devant la caméra dans Traffic de Steven Soderbergh, qui lui propose ensuite un petit rôle dans Ocean's eleven dans lequel l'acteur s'autoparodie.
On le voit dans Le Sourire de Mona Lisa de Mike Newell avec Julia Roberts mais c'est surtout grâce à la comédie douce amère En bonne compagnie de Paul Weitz avec Dennis Quaid que le jeune homme trouve un rôle à sa hauteur. Jeune requin dont le monde s'effrite peu à peu, Topher est parfait face à Dennis Quaid qui l'apprend à être plus humain dans cette comédie digne de Capra.
En 2007, Sam Raimi le choisit pour incarner Venom dans le troisième opus de la saga Spider-Man. Topher prend alors plusieurs kilos de muscles pour être crédible.
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