Les vampires n'ont peur que d'une chose... Blade. Mi-homme, mi-vampire, ce guerrier s'est donné pour mission de détruire les vampires afin de sauver l'humanité.
Damaskinos, le redoutable empereur des vampires, dépêche sa propre fille afin de requérir l'aide de son ennemi juré, Blade. En effet, une nouvelle race de vampires, plus rapides et plus avides, les menace tous, au-delà de leur rivalité ancestrale. A la tête de ses alliés provisoires, Blade va au-devant de bien des surprises...
Depuis des millénaires, la nation secrète des vampires infiltre les hautes sphères du pouvoir. A leur tête, Deacon Frost. Son but : conquérir le monde. Seul Blade, un être mi-homme mi-immortel, possédant leurs forces mais aucune leurs faiblesses, peut inverser le cours des choses si le monde des vivants touchait à sa fin...
Les vampires ont réussi à piéger Blade et à en faire la cible du FBI. Pendant ce temps, multipliant les alliances secrètes avec les humains renégats, ils sont sur le point de ressusciter celui qui fut le premier et le plus puissant d'entre eux : Drake. Aidé de la fille d'Abraham et d'Hannibal King, Blade va devoir aussi montrer les crocs.