La chasse ultime peut commencer.
Les vampires ont réussi à piéger Blade et à en faire la cible du FBI. Pendant ce temps, multipliant les alliances secrètes avec les humains renégats, ils sont sur le point de ressusciter celui qui fut le premier et le plus puissant d'entre eux : Drake. Aidé de la fille d'Abraham et d'Hannibal King, Blade va devoir aussi montrer les crocs.