10 ans après qu'il lui ait échappé, Hannibal Lecter, dit ''Le Cannibale'', hante toujours les rêves de l'agent du FBI Clarice Starling. Hannibal a eu le tort de laisser l'une de ses victimes en vie, défigurée et mutilée : le richissime Mason Verger. Ce dernier, ivre de vengeance, a trouvé l'appât idéal pour faire tomber Hannibal : Clarice...
Afin de retrouver la piste d'un tueur surnommé Buffalo Bill car il scalpe les femmes qu'il assassine, la jeune stagiaire du FBI Clarice Starling est dépêchée auprès d'Hannibal Lecter, prisonnier pour avoir dévoré ses victimes. La coopération de ce dernier devrait permettre à Clarice de saisir et d'anticiper le comportement de Buffalo...
Brillant profiler du FBI, Will Graham est parvenu à arrêter le Dr Hannibal Lecter, le tueur anthropophage, au prix de bien des sequelles psychiques. On le tire de sa retraite car lui seul pourrait démasquer un tueur de la pleine lune. Mais pour y parvenir, Graham va avoir besoin du brillant esprit criminel de son terrifiant ennemi : Lecter.