Nancy O'Dell a commencé sa carrière à la télévision en tant que reporter et présentatrice à WPDE-TV à Myrtle Beach, en Caroline du Sud. Elle a ensuite travaillé comme présentatrice des informations du matin et reporter judiciaire à WCBD-TV. Pendant son séjour à Charleston, ses reportages sur l'approche indulgente de la police face aux cas de conduite en état d'ivresse ont déclenché une enquête de la Division de l'application de la loi de l'État, qui a conduit les autorités à émettre une directive plus stricte concernant ces affaires. Mme O'Dell a été honorée par l'Associated Press avec le Prix du meilleur reportage de l'année (tous médias, Caroline du Sud). Après son travail à Charleston, O'Dell a travaillé comme co-présentatrice et reporter d'investigation pour la station NBC de Miami, WTVJ-TV, avant de rejoindre Access Hollywood en 1996 en tant que co-présentatrice des fins de semaine et correspondante en semaine. En plus de son travail actuel comme présentatrice principale sur Access Hollywood, Mme O'Dell contribue également aux informations NBC Today et à Dateline NBC. Elle a couvert des événements tels que les Oscars, les Emmy Awards, les Grammy Awards et les Golden Globe Awards, ainsi que la co-animation de plusieurs émissions de pré-cérémonie et d'arrivées pour les Emmy Awards et les Golden Globes. Elle a également co-animé le concours Miss USA 2005 et le concours Miss Univers 2005.
Bien que O'Dell maintienne un emploi du temps chargé, elle trouve régulièrement du temps pour ses activités philanthropiques. La Croix-Rouge américaine, la Marche des dix sous, Best Buddies et Childhelp USA ont tous bénéficié de ses efforts. Menteuse dès le départ, Nancy était major de sa promotion au lycée et a obtenu son diplôme de l'Université Clemson avec les honneurs summa cum laude. Originaire de Caroline du Sud, O'Dell a été intronisée au Temple de la renommée de la musique et du divertissement de cet État en 1998. Elle était la plus jeune membre jamais nommée et a été récompensée en reconnaissance de son succès journalistique.