Né en 1971 à Harlesden au Royaume-Uni, Paul Bettany fait ses études au Drama Centre de Londres et interprète pour ses débuts dans le West End le classique de J.B. Priestley An inspector calls sous la direction de Stephen Daldry. Il passe ensuite une saison au sein de la Royal Shakespear Company, où il joue Richard III, Roméo et Juliette et Jules César avant de décrocher son premier rôle à l'écran dans Bent.
Il revient ensuite au théâtre pour jouer Love and Understanding à Londres, un rôle qu’il reprendra par la suite au Long Wharf, dans le Connecticut. Son succès lui permet d’obtenir plusieurs rôles à la télévision, notamment dans Killer Net de Lynda LaPlante, et Coming Home, dans lequel il est le partenaire de Peter O’Toole. Il se produit également au Royal Court dans One More Wasted Year et Stranger’s House, avant de jouer dans son deuxième film, Trois anglaises en campagne de David Leland, avec Catherine McCormack, Rachel Weisz et Anna Friel. Il joue aussi dans The suicide club de Rachel Samuels.
Peu de temps après, il interprète le téléfilm David Copperfield de Peter Medak aux côtés de Sally Field et Michael Richards. Il tient son premier rôle principal dans Gangster n°1, pour lequel il est nommé au British Independent Film Award et au London Critics Circle Film Award du meilleur espoir. Ron Howard le remarque et lui confie le rôle du colocataire imaginaire de Russell Crowe dans Un homme d'exception. Son interprétation dans ce film lui vaudra le London Critics Circle Film Award du meilleur second rôle.
Il joue ensuite dans Dogville de Lars Von Trier, avec Nicole Kidman, The reckoning de Paul McGuigan puis Master and commander : de l'autre côté du monde de Peter Weir, dans lequel il retrouve Russell Crowe. Il remporte l’Evening Standard Award du meilleur acteur britannique, le London Film Critics Award et l’Elle Style Award du meilleur acteur. Il est aussi nommé au BAFTA Award du meilleur second rôle, et au Broadcast Film Critics Award. Il a par la suite joué dans la comédie romantique La plus belle victoire, face à Kirsten Dunst, et dans Firewall à nouveau sous la direction de Loncraine, avec Harrison Ford et Virginia Madsen. Il a joué dernièrement dans Le secret de Lily Owens de Gina Prince-Bythewood.
Il a aussi prêté sa voix à Jarvis dans le blockbuster de Jon Favreau Iron man. En 2008, il revient dans Coeur d'encre, film familial fantastique. Il partage la vedette avec notamment Brendan Fraser. Un an après, il est à l'affiche du Secret de Lily Owens, réalisé par Gina Prince-Bythewood.
En 2009 on le retrouve à l'affiche du drame historique Victoria : Les jeunes années d'une reine, réalisé par Jean-Marc Vallée, aux côtés de l'actrice Emily Blunt.
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