William Frawley est né à Burlington, en Iowa. Enfant, il chantait à l'église catholique Saint-Paul et jouait au Burlington Opera House. Son premier emploi était celui de sténographe pour la Union Pacific Railroad. Il fit du vaudeville avec son frère Paul, puis s'associa au pianiste Franz Rath pour un numéro qu'ils présentèrent à San Francisco en 1910. Quatre ans plus tard, il forma un sketch de comédie légère avec sa nouvelle épouse Edna Louise Broedt, « Frawley and Louise », tournant dans les circuits Orpheum et Keith jusqu'à leur divorce en 1927. Il s'installa ensuite à Broadway, puis en 1932 à Hollywood avec la Paramount. En 1951, quand il contacta Lucille Ball pour un rôle dans son émission télévisée I Love Lucy (1951), il avait déjà joué dans plus de cent films. Son rôle de Fred Mertz dura jusqu'à la fin de la série en 1960, après quoi il passa cinq ans sur My Three Sons (1960). Des problèmes de santé le forcèrent à prendre sa retraite. Il s'effondra d'une crise cardiaque le 3 mars 1966, à l'âge de 79 ans, alors qu'il marchait sur le Hollywood Boulevard après avoir vu un film. Il est enterré au cimetière de la Mission San Fernando.
