Il se spécialise dans le documentaire, puis réalise un épisode de la série Alfred Hitchcock présente. Il n’a que 27 ans lorsqu'il tourne son 1er long métrage, Good Times, en 1967.Entre 1968 et 1970, il adapte 3 pièces de théâtre à succès : L'Anniversaire, The Night they raided Minsky's et Les Garçons de la bande, lequel aborde déjà, 10 ans avant Cruising, le thème de l'homosexualité. Mais c'est French Connection qui le propulse sur le devant de la scène en 1971. Ce film policier sur fond de trafic de drogue reçoit 5 Oscars dont ceux du Meilleur film et du Meilleur réalisateur et rencontre un succès commercial considérable.Disposant désormais d’un statut solide au sein de l’industrie hollywoodienne, il tourne L'Exorciste (1973), film capital du genre fantastique, qu’il est le 1er à hisser aux sommets du box office. William Friedkin semble transformer tout ce qu'il touche en or. Pourtant, il suspend ses activités durant quelques années.C'est avec Le Convoi de la peur, remake américain du Salaire de la peur de Clouzot, qu'il fait son retour derrière la caméra en 1977. Malheureusement le film est un échec commercial.Au tournant des années 70-80, il se réoriente vers le registre policier, empruntant des voies aussi différentes que le scandale et la provocation (Cruising qui souleva l'indignation parmi la communauté homosexuelle de New York en 1980) ou encore le réalisme (Police féderale Los Angeles, dans lequel on retrouvera une scène de poursuite automobile aussi mémorable que celle de French Connection).De retour dans le domaine de l'épouvante, il signe Le Sang du chatiment (1988) et La Nurse (1990), qui ne rencontrent pas le succès attendu. Il en va de même pour Jade (1995) qui s'inscrit dans la mouvance du thriller érotique inauguré par Basic Instinct.Après le très controversé film de procès militaire L'Enfer du devoir sorti en 2000, William Friedkin parvient à se réconcilier avec la critique en réalisant l'efficace et nerveux Traqué (2003), thriller dans lequel s'affrontent Tommy Lee Jones et Benicio Del Toro, et surtout le huis clos Bug, présenté au festival de Cannes en 2006, dont il fut pour beaucoup l’un des temps forts. La même année, son œuvre connaît les honneurs d’une rétrospective à la Cinémathèque française.
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